Эффективность терапии гормоном роста у пациентов с синдромом Кабуки

Эффективность терапии гормоном роста у пациентов с синдромом Кабуки

Синдром Кабуки – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, основными проявлениями которого являются низкорослость, характерные лицевые аномалии (аномально длинные глазные щели, голубые склеры, эктропион (выверт) нижних век, пышные ресницы, арочные брови с разреженной латеральной частью, широкий нос с уплощенным кончиком и крупные, неправильной формы уши) и задержка нервно-психического развития различной степени выраженности. При синдроме Кабуки выявляются мутации в генах КМТ2D (ранее назывался MLL2) и KDM6A, однако они определяются лишь в 6% случаев, что указывает на гетерогенность синдрома. Одним из основных проявлений заболевания является низкорослость, прогрессирующая в постнатальном периоде. По результатам популяционных исследований, проведенных в Бельгии и Голландии, конченый рост мужчин с синдромом Кабуки без лечения составляет около 162 см, женщин – 147,7 см. У части пациентов с синдромом Кабуки выявляется соматотропная недостаточность, а терапия рекомбинантным гормоном роста (рГР) может приводить к ускорению темпов роста и улучшению ростового прогноза.

В Медицинском центре Массачусетского университета проведено исследование по оценке эффективности терапии гормоном роста у детей с синдромом Кабуки, в которое были включены 19 пациентов с генетически подтвержденным диагнозом. Один пациент на начальном этапе был исключен из исследования в связи с выявленной рабдомиосаркомой брюшной полости; остальные 18 пациентов (9 мальчиков и 9 девочек) благополучно завершили исследование. У 15 пациентов была выявлена мутация в гене КМТ2D; у троих – в гене KDM6A. Всем детям назначалась терапия рГР из расчета 0,035 мг/кг/сут (1 мг/м2) в течение года.

 

Для исключения соматотропной недостаточности до начала лечения всем пациентам с синдромом Кабуки проведены СТГ-стимуляционные пробы с клофелином и аргинином в целях исключения соматотропной недостаточности. Диагностическим критерием СТГ-дефицита был выбран уровень стимулированного СТГ ˂ 7 нг/мл. Исследование уровня инсулиноподобного фактора роста -1 (ИФР-1) и расчет SDS ИФР-1 проводились до начала лечения рГР, через 6 и 12 месяцев от начала терапии. Оценка костного возраста по данным рентгенографии кистей рук проведена до начала лечения и через год терапии рГР. Также проводилось мониторирование антропометрических показателей: роста, роста сидя, скорости роста, веса и индексов массы тела в течение года.

Средний возраст детей до начала терапии составил 6,8 лет (табл. 1), половое развитие соответствовало 1-й стадии по Таннеру.

Таблица 1. Антропометрические и лабораторные показатели пациентов с синдромом Кабуки на фоне терапии рГР

 

До терапии рГР

Через 1 год терапии рГР

Хронологический возраст, лет

6,86±2,07

7,97±2,13

Косный возраст, лет

5,9±2,14

7,28±2,37

SDS роста

-2,4±1,88

-1,69±1,94*

Скорость роста, см/год

6,55±2,56

9,66±2,04*

SDS скорости роста

0,29±2,43

2,8±1,56*

SDS роста сидя, см

-1,9±1,46

-1,1±1,62*

SDS ИФР-1

-0,7±1,07

1,41±0,91*

SDS – стандартное отклонение от среднего; * р ˂ 0,05.

Отставание в росте на момент начала исследования составляло -2,4 SD. При этом задержка роста (SDS роста ˃ -2,5) была выявлена лишь у 8 из 18 детей с синдромом Кабуки.

При оценке эффективности терапии рГР выявлено, что у 72% детей наблюдался хороший ростовой эффект (Δ SDS роста ˃ 0,5). При этом у 10 пациентов выявлено увеличение линейного роста ˃ 0,7 SD за год терапии.  

Из пяти детей (28%) с неудовлетворительным ростовым эффектом (Δ SDS роста ˂ 0,5) у одной пациентки на фоне лечения отмечалось появление головных болей, в связи с чем доза рГР была значительно снижена. У двоих детей с синдромом Кабуки до начала терапии рГР отсутствовала задержка роста и сохранялся нормальный уровень ИФР-1, что может объяснять отсутствие существенной динамики в росте на фоне лечения.

Более выраженная прибавка в росте зарегистрирована в группе детей с соматотропной недостаточностью, подтвержденной результатами провокационных проб (Δ SDS роста +1,02), по сравнению с группой без СТГ-дефицита (Δ SDS роста +0,62). Кроме того, выявлены значимые различия в ростовом эффекте в зависимости от генетического дефекта: у детей с мутацией в гене КМТ2D отмечается большая прибавка в росте по сравнению с группой пациентов, у которых выявлена мутация в гене KDM6A (Δ SDS роста +0,74 vs Δ SDS роста +0,54; р˂0,05).

При оценке эффективности терапии рГР в зависимости от выраженности задержки роста до начала лечения не выявлено значимых различий между исследуемыми группами.

Среднее отставание костного возраста от паспортного на момент начала лечения составляло около года, однако на фоне проводимой терапии зафиксировано ускорение темпов костного созревания.

При оценке динамики SDS ИФР-1 отмечается повышение данного показателя у детей с синдромом Кабуки, получавших терапию рГР. Однако при анализе в зависимости от выявленного генетического дефекта показано, что в группе с мутацией КМТ2D отмечается значимое повышение SDS ИФР-1 (0,7±1,07 vs 1,41±0,91; р ˂ 0,001), в то время как у детей с мутацией в гене KDM6A не выявлено значимого увеличения SDS ИФР-1 (р = 0,08). У пациентов с диагностированной соматотропной недостаточностью повышение SDS ИФР-1 было более значимым по сравнению с группой без СТГ-дефицита.

Заключение

Проведенное исследование продемонстрировало эффективность терапии гормоном роста у пациентов с синдромом Кабуки. При этом впервые показаны особенности ответа на терапию рГР в зависимости от выявленного генетического дефекта. Для детей с синдромом Кабуки, обусловленным мутацией в гене КМТ2D, характерен больший ростовой эффект, ассоциированный с повышением SDS ИФР-1, в то время как для группы детей с мутацией в гене KDM6A отмечаются более низкие темпы прибавки роста в сочетании с отсутствием динамики SDS ИФР-1.

 

При подготовке данного материала использовались:

Schott D. A, Gerver W. J. M, Stumpel C. T. R. M. Growth Hormone Therapy in Children with Kabuki Syndrome: 1-year Treatment Results. Horm Res Paediatr 2017;88: 258–264.