Эндокринные нарушения у подростковс нервной анорексией

Нервная анорексия (НА) – это тяжелое заболевание, сопровождающееся выраженным дефицитом массы тела вплоть до истощения и нарушением функций различных органов и систем. Частота НА у детей подросткового возраста и молодых взрослых колеблется от 0,2 до 4%.Ряд авторов указывают на увеличение распространенности НА, преимущественно у подростков.

Развитие нервной анорексии приводит кизменениямсекреции гормонов, которые носят адаптивный характер на фоне выраженного дефицита веса, и направлены на мобилизацию энергетических ресурсов для поддержания необходимых процессов жизнедеятельности. Эти изменения включают развитие гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ), снижение уровня инсулиноподобного фактора роста(ИФР-1) и повышение сывороточного кортизола, дисбаланс в секреции адипокинов и пептидов, регулирующих пищевое поведение, а также снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), вплоть до развития остеопороза. Снижение минеральной плотности и нарушение архитектоники костной ткани в сочетании с уменьшением мышечной массы повышают риск развития переломов.

Впредставленном обзоре рассмотрены основные эндокринные нарушения, ассоциированные с нервной анорексией и причины их развития.

Ось гормон роста/ИФР-1

Как дети, так и взрослые, страдающие от НА, имеют приобретенную алиментарно-опосредованную резистентность к соматотропному гормону, характеризующуюся низким уровнем ИФР-1 в сочетании с нормальным или повышенным уровнемсоматотропного гормона (СТГ). У части девочек-подростков с НА не происходит достаточного подавления уровня СТГ (<1 нг/мл)при проведении орального глюкозо-толерантного теста, что обусловлено повышенной базальной секрециейгормона роста (ГР), вследствие увеличения частоты и амплитуды импульсной секреции СТГ гипофизом. Снижение уровня лептина, повышение фактора роста фибробластов 21 (FGF 21) и грелина способствуют увеличению импульсной секреции ГР гипофизом. Снижение ИФР-1несмотря на высокие значения ГР у пациентов с НА обусловлено уменьшением печеночного синтеза рецепторов к СТГ и связывающихгормон роста белков. Низкий уровень ИФР-1 также стимулирует секрецию гормона роста по принципу обратной связи. Вклад резистентности к ГР на снижение конечного роста доказан только у мальчиков с нервной анорексией. Подобные половые различия могут объясняться тем, что при манифестации НА у девочек ростовой потенциал уже частично реализован.

Резистентность к гормону роста при НА является адаптивной реакцией организма в условиях дефицита нутриентов и направлена на обеспечение организма энергией за счет стимуляции глюконеогенеза для предотвращения развития гипогликемических состояний. Постоянный низкий уровень гликемии при нервной анорексии приводит к гиперпродукциигрелина и повышает СТГ в крови, что также способствует развитию резистентности к соматотропному гормону. 

Гипоталамо-гипофизарная ось

Большинство больных НА имеют различные гипоталамо-гипофизарные нарушения, наиболее часто выражающиеся в развитии гиперкортизолемии за счет изменения регуляции по принципу обратной связи.У части пациентов с НА не отмечается достаточного подавления сывороточного кортизола на фоне супрессивных тестов с дексаметазоном.

Повышение уровня кортизола сыворотки ассоциировано со снижением МПКТ, повышением маркеров костной резорбциии уменьшением количества мышечной массы у пациентов с НАпо сравнению с группой контроля с нормальным весом. Избыток глюкокортикоидов стимулируют глюконеогенез и положительно коррелируется с уровнем гликемии натощак, что также свидетельствует о функциональном характере гиперкортицизма как адаптивного механизма, направленного на повышение уровня глюкозы крови. Повышение уровня грелина также способствует повышению кортизола сыворотки, за счет стимуляции секреции АКТГ. Набор веса при НА вызывает снижение пульсовой секреции АКТГ, однако высокие уровни сывороточного кортизола могут сохраняться длительное время.

Система адипокинов и аппетит-регулирующих гормонов

При НА отмечается изменение уровней различных адипокинов (лептин и адипонектин) и гормонов, регулирующих пищевое поведение: грелина (орексигенный эффект) и пептидаYY (анорексигенный эффект). У подростков и молодых взрослых с НА определяются низкие уровни лептина, что обусловлено уменьшением количества жировой ткани и направлено на уменьшение анорексигенных стимулов. Лептин необходим для нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, аего снижениеугнетает секрецию гонадотропинов гипофизом. Циркулирующий лептин стимулирует костный анаболизмкортикальной костной ткани, а центрально действующий лептин действует на трабекулярную ткань кости опосредованно, через симпатическую нервную систему. В здоровой популяции и при НА низкий уровень лептина ассоциирован со снижением маркеров костеобразования и уменьшением МПКТ.

Исследования уровня адипонектина у лиц с НА противоречивы. Ряд работ выявляют как сниженный, так и повышенный уровень данного адипокина, что связано с измерением разных изоформадипонектина. Опыты in vitro демонстрируют, что повышение секреции адипонектинапри нервной анорексииможет быть обусловлено снижением секреции гонадотропинов. У взрослых мужчин и женщин в период постменопаузывыявлена отрицательная взаимосвязь между адипонектином сывороткииМПКТ, что можно объяснить влиянием адипонектина на секрецию остеопротегерина через систему RANKL.

Повышение грелина также характерно для подростков и молодых взрослых с НА. Грелин повышает секрецию гормона роста и АКТГ, а также снижает секрецию гонадотропинов. Повышение грелина носит адаптивный характер и направлено на стимуляцию аппетита, увеличение уровня кортизола и гормона роста с целью мобилизации глюкозы в качестве энергетического субстрата в условиях алиментарного дефицита при НА. Пептид YY – анорексигенный гормон, продуцируемый L-клетками кишечника, уровень которого при НА как снижен, так и повышен. Пептид YY может снижать секрецию гонадотропинов и нарушать функцию остеобластов. Высокий уровень пептида YYассоциирован со снижением маркеров формирования костной ткани у подростков и снижением МПКТ у взрослых с нервной анорексией.

Система гонадотропинов

Гипогонадотропный гипогонадизм является основной причиной нарушений менструального цикла и аменореи у девочек-подростков и молодых женщин с НА. Сывороточные уровни половых гормонову пациентов с НА также снижены по сравнению с группой контроля. Гиполептиемия и низкий уровень ИФР-1 приводят к уменьшению спонтанной импульсной секреции ЛГ у женщин с НА. Избыточная продукция грелина и кортизола также способствует снижению секреции гонадотропинов гипофизом. При наборе веса у молодыхвзрослых быстро отмечается нормализация менструального цикла, в отличие от подростков, у которых нормализация менструальной функции происходит через 6–12 месяцев. Возобновление менструаций возможно при наборе веса, на 2 кг превышающим вес, при котором развилась аменорея. У молодых взрослых с НА низкий уровень эстрадиола, поздний возрастменархе и большая длительность аменореи являются важными факторами снижения МПКТ. Эстрогены обладают антирезорбтивным эффектом, снижая активность остеокластов через систему RANKL. Тестостерон также вносит вклад в формирование костной ткани. Низкий уровень тестостерона оказывает неблагоприятное влияние на архитектонику и плотность костной ткани, в то время как повышение сывороточного тестостерона ассоциировано сприбавкой в весе и улучшает показатели МПКТ у девочек с НА. Заместительная терапия эстрогенами в физиологических дозах оказывает положительное влияние на поведение, снижает тревогу и улучшает показатели композиционного состава тела.

Функция щитовидной железы

Для большинства больных с нервной анорексией характерно эутиреоидное состояниес низкими или низконормальными уровнями ТТГ, Т4 св. и Т3 св. Умеренное снижение функции щитовидной железыявляется адаптивным механизмом в условиях дефицита питательных веществ и сопровождается снижением уровня основного обмена в покое. У женщин с НА выявлено уменьшение количества бурой жировой ткани, что позволяет снизить суточные энергозатраты за счет уменьшения интенсивности несократительного термогенеза.

 Обмен кальцияи метаболизм костной ткани

Одним из наиболее тяжелых последствий НА является снижение минеральной плотности костной ткани. В многочисленных исследованиях показано, что для подростков и молодых взрослых с НА характерно снижение МПКТ по данным рентгеновской денситометрии. У девочек-подростков и молодых женщин максимальное снижение МПКТ регистрируется в позвоночнике и других губчатых костях. У мальчиков с НА в процесс чаще вовлечена головка бедренной кости, реже позвоночник. Для взрослых с НА характерноснижение интенсивности формирования костной ткани и повышение маркеров костеобразования, в то время как у подростков отмечается снижение обоих компонентов, что отражает физиологические особенности подростков, у которых пик набора МПКТ еще не пройден. При нервной анорексии отмечается не только снижение МПКТ, но и изменение архитектоники кости. Частота переломов у подростков и молодых взрослых с НА выше, чем у их сверстников с нормальным весом. Молодые женщины с нервной анорексией имеют на 60% более высокий риск развития переломов. Повышенный риск переломов сохраняется и у лиц с НА в анамнезе. Основными факторами, приводящими к снижению МПКТ и нарушению архитектоники кости, являются: уменьшение количества тощей массы и индекса массы тела, низкие уровни гонадотропинов и половых гормонов, лептина и ИФР-1, функциональный гиперкортицизм. Увеличение массы тела приводит к улучшению показателей костной плотности у подростков и молодых взрослых с НА. У женщин, восстановивших свой вес и имеющих регулярные менструации, отмечается повышение МПКТ на 2–3% ежегодно.

Низкий уровень эстрогенов является ведущей причиной снижения МПКТ и развития остеопороза у женщин с НА. Монотерапия эстрогенами при НА у взрослых не способствует улучшению показателей МПКТ. Однаков исследованиях у девочек-подростков с АН терапия препаратами эстрогенов приводила к улучшению архитектоники костной ткани, но не влияла на состояние МПКТ.Терапия низкими дозами тестостерона также не улучшала структуру и плотность костной ткани у женщин с НА.

Низкий уровень ИФР-1 наравне с эстрогенами является важной причиной снижения МПКТ. В 9-месячном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых женщин с НА заместительные дозы рекомбинантного ИФР-1 в сочетании с комбинированными оральными контрацептивами (КОК) в большей степени улучшали МПКТ, чем монотерапия рекомбинантным ИФР-1 или КОК.

В 3-хмесячном плацебо-контролируемом исследовании у пациенток с НА и аменореей на фоне лечения препаратами рекомбинантного лептина (метрилептин) было продемонстрировано повышение маркеров костеобразования. Кроме того, у 70% пациентокотмечалась нормализация менструального цикла. Однако терапия метрилептином приводила к снижению аппетита и веса, а потому не рекомендована для лечения аменореи у пациентов с НА.

Фармакотерапия остеопороза у пациенток с НА может включатьантирезорбтивную терапию бисфосфанатами и деносумабом (препарат человеческих моноклональных антител к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL)), а также анаболическую терапию аналогом паратиреоидного гормона (терипаратидом). В12-месячном плацебо-контролируемом исследовании алендроната (в дозе 35 мг в неделю) у подростков с НА отмечалось улучшение МПКТ в головке бедра, но не в поясничном отделе позвоночника. Однако у молодых взрослых с НА после годового лечения ризедронатом (в дозе 35 мг в неделю) выявлено повышение МПКТ в головке бедра и поясничных позвонках.В настоящее время отсутствуют данные по эффективности и безопасности применения деносумабапри нервной анорексии.

При подготовке данного материала использовались:

MisraM, KlibanskiA. Anorexia Nervosa and its associated endocrinopathy in young people. Horm Res Paediatr 2016; 85:147-157.