Гипофосфатемический рахит

Гипофосфатемический рахит (ГФР), или витамин-D-резистентный рахит (ВДРР) – гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующаяся развитием рахитических изменений костной ткани вследствие повышенного выведения фосфора из организма.

Известно, что фосфор с кальцием принимают участие в минерализации костной ткани, обуславливая прочность костей. Кроме того, фосфор необходим для синтеза молекул АТФ, построения мембран клеток организма. При ГФР организм ежедневно теряет фосфор в связи с нарушением его обратного всасывания в почках, что и приводит к развитию картины рахита.

На настоящее время известно, что развитие наследственного ГФР обусловлено дефектами в различных генах, наиболее часто у пациентов выявляются мутации в гене PHEX. Ген PHEX локализован на Х-хромосоме и принимает участие в регуляции реабсорбции фосфора в почках. При наличии мутаций данного гена у матери риск рождения ребенка с аналогичным заболеванием составляет 50% независимо от пола, тогда как если болен отец – все мальчики будут здоровы, а девочки будут иметь ГФР.

По данным зарубежных исследований, распространенность Х-сцепленного доминантного ГФР в результате дефектов гена PHEX составляет 1:20 000 новорожденных. Другие формы ГФР (аутосомно-доминантный; аутосомно-рецессивный; Х-сцепленный рецессивный) встречаются редко и распространенность их не известна.

В клинической картине заболевания у детей выделяют следующие ведущие синдромы:

  • деформации скелета (варусная или вальгусная деформация ног, при этом прогрессия деформаций связана с моментом начала самостоятельной ходьбы; рахитические «браслетки», «четки»; долихоцефалическая форма черепа за счет гипертофии лобных бугров);
  • мышечная гипотония (быстрая утомляемости при ходьбе; дети менее активны, чем их сверстники);
  • задержка физического развития (задержка роста нарастает к 3–5 годам и часто связана с усугублением деформаций ног);
  • диспропорциональное телосложение за счет укорочения нижнего сегмента;
  • патология зубов (позднее прорезывание молочных и постоянных зубов или их раннее выпадение из-за воспалительных изменений (пульпит, кариес, периодонтит, прикорневые абсцессы).

В связи с неспецифическими проявления ГФР, которые сходны с алиментарным рахитом, часто диагностика ГФР запаздывает, и пациенты длительное время могут принимать в высоких дозах препараты холекальциферола (нативная, не гидроксилированная форма витамина D) без эффекта.

 Биохимические и гормональные маркеры ГФР:

  • гипофосфатемия (нормы фосфора в крови в детском возрасте значительно выше (1,45–1,87 ммоль/л), чем во взрослом (0,87–1,45 ммоль/л));
  • гиперфосфатурия (необходимо проводить расчет тубулярной реабсорбции фосфора (TRP [%], TmP/GFR [ммоль/л]) по специализированным формулам);
  • повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ);
  • нормальный или умеренно повышенный уровень паратгормона (ПТГ);
  • нормальный уровень кальция в крови.

 Рентгенологические признаки рахита:

  • расширение и неоднородность зон метафизов трубчатых костей (кости предплечий, кости нижних конечностей), бокаловидные вдавления метафизов, «изъеденные» мыщелки.

Общепринятой на сегодняшний день схемой лечения пациентов с наследственными формами ГФР является назначение солей фосфора в сочетании с альфакальцидолом или кальцитриолом. Цель данной терапии заключается в предотвращении прогрессии деформаций костей, улучшении динамики роста и состояния зубов, а также в уменьшении проявления мышечной гипотонии.

Необходимо отметить, что лечение ГФР должно проводиться под регулярным наблюдением врача. На фоне терапии возможно развитие побочных эффектов, а именно: диспепсия (тошнота, рвота, диарея), нефрокальциноз и вторичный гиперпаратиреоз.

 

Клинический случай

Пациент Е. наблюдается в ФГБУ ЭНЦ с возраста 5 лет.

Девочка была рождена от нормально протекавшей беременности, в срок с нормальными показателями веса и роста (50 см, 3100 г, оценка состояния при рождении по шкале Апгар 8–9 баллов). На первом году жизни у ребенка отмечалась диффузная мышечная гипотония. Деформаций скелета у родителей и близких родственников пациента не было.

В возрасте 1,5 года ребенок начал самостоятельно ходить, отмечалась «утиная» походка. К 2 годам сформировалась варусная деформация ног, которая в последующем прогрессировала. При обследовании по месту жительства было выявлено повышение активности ЩФ до 1950 Ед/л (норма: 186–352), уровень кальция и фосфора в крови не исследовались. По данным рентгенологического исследования было выявлено расширение и неоднородность зон метафизов обеих локтевых костей. Ребенку был установлен диагноз «алиментарный рахит» и назначен витамин D3.   На фоне проводимой терапии деформации ног прогрессировали, с 3 лет отметилась задержка роста. Ребенок находился под наблюдением педиатра, ортопеда и генетика с диагнозом «Алиментарный рахит. Хондродисплазия (?)».

С 3,5 лет у ребенка появился частый кариес, в 3,8 лет выпало два молочных зуба по причине прикорневых абсцессов. При длительной ходьбе девочка предъявляла жалобы на боль в ногах, ребенок не мог длительно ходить и бегать, предпочитая малоподвижные игры.

Учитывая отсутствие положительного результата на фоне терапии препаратами витамина D3 и усугубление рахитических деформаций скелета, пациенту было рекомендовано обследование в Эндокринологическом научном центре.

Впервые девочка обследована в НИИ детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ в возрасте 5 лет. При осмотре рост 90,7 см (-4,38 SD), вес 14 кг (+1,5 SD), верхний сегмент 55,7 см (-2,58 SD), нижний сегмент 38 см (-3,95 SD), скорость роста составила 2,47 см/год (-3,88 SD). Обращали на себя внимание выраженная О-образная деформация нижних конечностей (расстояние между медиальными мыщелками бедренных костей 19 см), рахитические «браслетки» в области запястий, долихоцефалическая форма черепа и сколиоз (рис. 1).

По результатам проведенного обследования были выявлены гипофосфатемия (фосфор сыворотки 0,67 ммоль/л), гиперфосфатурия (TRP = 71%, TmP/GFR = 0,47 ммоль/л), вторичный гиперпаратиреоз (ПТГ 83 пг/мл), нормокальциемия (кальций общий 2,53 ммоль/л, кальций ионизированный 1,17 ммоль/л). По данным рентгенографии определялись характерные признаки рахита: размытость зон метафизов локтевых и лучевых костей с бокаловидными вдавлениями. Аналогичная рентгенологическая картина была выявлена при исследовании костей нижних конечностей.

По совокупности полученных результатов, а также анамнеза заболевания ребенку был установлен диагноз «гипофосфатемический рахит». Молекулярно-генетическое исследование выявило наличие мутации c.58C>T p.R20X гена PHEX, на основании чего окончательный диагноз звучал как «Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит».

Ребенку была назначена терапия препаратом фосфорного буфера (стартовая доза из расчета 40 мг/кг/сутки по элементарному фосфору) в сочетании с альфакальцидолом (стартовая доза 0,5 мкг/сутки).

Дискутабельным остается вопрос об оперативной коррекции деформации ног при ГФР, а именно: возраст и вид вмешательства.

Известно, что проведение коррегирующих остеотомий в раннем детском возрасте на открытых зонах роста имеет до 100% риск редидива деформаций. Однако, учитывая выраженную деформацию ног у нашего пациента, совместно с детскими травматологами-ортопедами было принято решение о проведении временного эпифизиодеза 8-образными пластинами на зоны роста костей нижних конечностей (рис. 2). Данный способ коррекции является менее травматичным, применим на открытых зонах роста и рекомендован к использованию по результатам большинства зарубежных исследований.

На фоне терапии препаратами фосфора и альфакальцидола у пациента увеличилась физическая активность, скорость роста составляла в среднем 5,3 см в год, что соответствовало возрастной норме. Спустя 8 месяцев от проведения временного эпифизиодеза отмечается умеренно выраженная положительная динамика – деформации ног незначительно уменьшились, однако окончательный вывод об эффективности проводимой терапии можно будет сделать через 5–7 лет.

 

Заключение

В настоящее время на основании новых данных о причинах развития рахита являются целесообразными и обязательными исследования показателей фосфорно-кальциевого обмена у всех пациентов с рахитическими деформациями скелета на предмет возможного выявления наследственных форм рахита. Всем пациентам с клинической картиной рахита показано определение индексов тубулярной реабсорбции фосфатов, учитывая их высокую информативность в выявлении гиперфосфатурии, тогда как рутинное определение фосфора в моче имеет низкую диагностическую ценность.

Следует помнить, что целью консервативной терапии при ГФР препаратами фосфора является не нормализация уровня фосфора в крови, а улучшение структуры костной ткани и динамики роста пациента. При попытке достижения нормальных значений фосфора в крови на фоне лечения высок риск развития нефрокальциноза и вторичного гиперпаратиреоза.

В целях определения причины развития ГФР целесообразно проведение генетической диагностики, и в первую очередь поиск мутаций в гене PHEX. Кроме того, генетическая верификация диагноза дает возможность проведения в дальнейшем пренатальной диагностики данного заболевания у будущих детей в этой семье.

Важным аспектом ведения пациентов является применение физиотерапевтических процедур (ЛФК, массаж, плавание) и наблюдение стоматолога.

Регулярность динамического наблюдения пациентов с ГФР составляет раз в 3–6 месяцев с обязательным контролем показателей крови (ЩФ, кальций, паратгормон), мочи (индекс кальций/креатинин) и УЗИ почек.