Использование геномных технологий при ожирении у детей

Современные молекулярно-генетические технологии прочно входят в работу детских эндокринологов. Ожирение у детей является одним из наиболее социально значимых заболеваний и серьезной проблемой мирового и отечественного здравоохранения. Учитывая мультифакториальный характер данного заболевания, важным представляется определение вклада генетических факторов в развитие ожирения. В исследованиях последних лет (после расшифровки генома человека), посвященных полногеномному поиску и анализу ассоциаций, выявлен ряд однонуклеотидных полиморфизмов и особенности копийности генов, ассоциированных с повышенным риском развития ожирения у детей.

Полногеномный поиск и анализ ассоциаций (GWASGenome-wideassociationstudy) – направление биомедицинских исследований, связанных с исследованием ассоциаций между геномными ассоциациями и фенотипическими признаками. Основной целью данного поиска является идентификация генетических факторов риска и прогнозирование риска развития различных заболеваний.

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP Singlenucleotidepolymorphism) – отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид в геноме. Общее число SNP в геноме человека составляет около 10 млн.

Вариация числа копий гена (CNVCopynumbervariation) – вид генетического полиморфизма, характеризующийся различием в количестве копий хромосомных сегментов размером от одной тысячи до нескольких миллионов пар оснований. Различные полиморфизмы и вариации копийности генов могут приводить к нарушениям экспрессии и регуляции генов и синтезу белков с измененными биологическими свойствами.

Одна из работ, посвященных полногеномному поиску и анализу ассоциаций у детей с ожирением, проведена коллективом авторов во главе с Eleanor Wheeler. В исследование было включено 1509 детей с выраженным ожирением (SDS ИМТ > +3,0) и 5380 человек из группы контроля. По результатам полногеномного поиска ассоциаций выявлено 29 локусов, ассоциированных с морбидным ожирением.  При дополнительной оценке исследуемых участков генома у 971 ребенка с тяжелым рано манифестировавшим ожирением определено четыре новых локуса, ассоциированных с ожирением (LEPR, PRKCH, PACS1 и RMST). Подтверждена ассоциация ожирения у детей с такими локусами, как FTO, MC4R, TMEM 18 (табл. 1).

Таблица 1. Однонуклеотидные полиморфизмы, ассоциированные с выраженным ожирением у детей

SNP

Название области гена

Хромосома

Патологическая аллель

Другая аллель

rs1421085

FTO

16

C

T

rs476828

MC4R

18

C

T

rs12463617

TMEM 18

2

C

A

rs1993709

NEGR1

(делеция 8 кб)

1

G

A

rs1957894

PRKCH

14

T

G

rs11208659

LEPR

1

C

T

rs564343

PASC1

11

A

G

rs11109072

RMST

12

A

C

rs3101336

NEGR1

(делеция 43 кб)

1

C

T

LEPR ген, кодирующий рецептор трансмембранной области, через который ген лептина (LEP), адипокина жировой ткани, реализует свои биологические эффекты. Рецепторы лептина присутствуют как в гипоталамусе, так и в периферических органах и тканях (жировой, печени, скелетной мускулатуре и др.). Существует прямая взаимосвязь между концентрацией лептина в плазме и индексом массы тела. Одной из основных функций лептина является регуляция центральных механизмов пищевого поведения. Распространенность мутации в популяциях европейского типа составляет 55%.

PRKCH – ген, кодирующий протеинкиназу С, являющуюся одним из важнейших внутриклеточных мессенджеров передачи сигналов, в частности, данный пептид участвует в передаче сигнала от инсулинового рецептора внутрь клетки.

PACS1 – ген, кодирующий мембранный белок, участвующий в трансмембранном транспорте в аппарате Гольджи. Участие в энергетическом обмене и контроле массы тела до настоящего времени не определено.

RMST – ген, кодирующий рабдомиосаркома 2 активирующий транскрипт, локализованный на 12 хромосоме. Экспрессируется преимущественно в вентральных отделах среднего мозга, представленных преимущественно дофаминергическими нейронами. Учитывая преимущественную экспрессию в ЦНС, можно предположить участие данного локуса в центральных механизмах регуляции пищевого поведения.

FTO ген, ассоциированный с количеством жировой ткани и индексом массы тела, локализован на 16 хромосоме. До настоящего времени функции гена не определены. FTO состоит из 502 аминокислот с массой 58 kD, экспрессирует в человеческих тканях, в частности, высокий уровень экспрессии наблюдается в мозге и панкреатических островках. Распространенность мутации в европейской популяции – 5561%.

MC4R кодирует второй тип нейрональных меланокортиновых рецепторов. MC4R преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе: таламусе, гипоталамусе, стволе мозга и коре. Рецепторы меланокортина опосредуют гипоталамические эффекты, регулирующие формирование пищевого поведения и поддержание массы тела. Распространенность в европейской популяции – 28%.

TMEM 18 – ген, кодирующий трансмембранный белок 18. Основной функцией белка является регуляция процессов миграции нервных клеток. Участие в энергетическом обмене и контроле массы тела в настоящее время остается неясным.

Оценка вариации числа копий генов у детей с рано манифестировавшим морбидным ожирением показала, что делеции участка локуса NEGR1 строго ассоциированы с тяжелыми формами ожирения у детей.

NEGR1 – ген, кодирующий белок-регулятор нейронального роста 1. Участие в регуляции пищевого поведения и контроле веса в настоящее время остается неясным.

По результатам проведенной работы исследователи делают вывод о том, что одни и те же локусы (SNP) в различных этнических группах в разной степени ассоциированы с морбидным и простым ожирением. Кроме того, в работе показана связь между наличием задержки нервно-психического развития у детей с морбидным ожирением и повышением вариаций числа копий генов (CNV). Уменьшение количества CNV локусов, участвующих в функционировании системы рецепторов, сопряженных с G-белком, может положительно влиять на процессы энергетического гомеостаза и центральные механизмы регуляции… пищевого поведения. Таким образом, перспективным является создание фармакологических субстанций и лекарственных средств, влияющих на функциональную активность системы рецепторов, сопряженных с G-белком.

Дальнейшее проведение полногеномного поиска в группе детей с морбидным рано манифестировавшим ожирением позволит значительно продвинуться в изучении и понимании патогенетических механизмов развития тяжелого ожирения у детей и разработке новых фармакологических методов его лечения.

При подготовке данного материала использовались: Eleanor Wheeler et all. Genome-wide SNP and CNV analysis identifies common and low-frequency variants associated with severe early-onset obesity. Nat Genet. 2013 May ; 45(5): 513–517. doi:10.1038/ng.2607.