Клинический случай отсроченного развития агранулоцитоза на фоне приема метимазола у шестилетнего ребенка с диффузным токсическим зобом

Введение

Диффузный токсический зоб является наиболее частой причиной гипертиреоза в детском возрасте. Характерными клиническими проявлениями гипертиреоза у детей являются формирование диффузного зоба, развитие офтальмопатии, тахикардия, повышение артериального давления, интонационный тремор и фасцикулярные подергивания языка.

Для лабораторного подтверждения диагноза проводится исследование тиреотропного гормона (ТТГ), свободных фракций Т4 и Т3, а также определяется титр стимулирующих аутоантител к рецептору ТТГ (АТ к рецептору ТТГ). При гипертиреозе выявляется повышение уровней Т4 св.  и/или Т3 св. в сыворотке крови при сниженном уровне ТТГ. Для диффузного токсического зоба характерно повышение титра АТ к рецептору ТТГ, что позволяет проводить дифференциальную диагностику с другими формами гипертиреоза у детей.

Препараты метимазола являются первой линией медикаментозной терапии гипертиреоза у детей. К незначительным побочным эффектам тиреостатической терапии относят развитие сыпи по типу аллергической крапивницы и артралгии, частота развития которых у детей может достигать 17%. К тяжелым осложнениям терапии метимазолом относятся агранулоцитоз, токсический гепатит и развитие синдрома Стивена-Джонсона.

Частота агранулоцитоза у детей на фоне тиреостатической терапии составляет 0,1–0,2% и наиболее часто развивается в течение первых 6 месяцев терапии. Однако до 4% детей, получающих мерказолил, развивают агранулоцитоз после 18 месяцев от начала лечения. Предполагается, что риск развития агранулоцитоза у детей является дозозависимым, однако имеется дефицит клинических исследований, посвященных данной проблеме у детей.    

Представленный клинический случай демонстрирует возможность развития тяжелого агранулоцитоза у ребенка с диффузным токсическим зобом через 18 месяцев от начала тиреостатической терапии метимазолом. 

Клинический случай

В возрасте 5 лет родители девочки впервые обратились к детскому эндокринологу с жалобами на боли в области сердца, ощущение сердцебиения у ребенка.  При объективном осмотре отмечалась тахикардия, повышение артериального давления до 105/60 мм рт. ст., фасцикулярные подергивания языка и тремор пальцев рук. При обследовании в гормональном профиле выявлено снижение ТТГ до < 0,015 мкЕд/мл (0,46–8,1), повышение уровней Т4 св. до 5,32 пг/мл (0,78–2,49) и титра АТ к рецептору ТТГ (в 3,5 раза от верхней границы нормы), на основании чего установлен диагноз «диффузный токсической зоб». В общем анализе крови абсолютное количество нейтрофилов в пределах нормы; в биохимическом анализе крови уровни печеночных трансаминаз в пределах референсных значений.  Начата тиреостатическая терапия препаратами метимазола в дозе 5 мг/сут (из расчета 0,25 мг/кг/сут), с последующим увеличением до 20 мг/сут (из расчета 1 мг/кг/сут) в течение последующих 4 месяцев. В дальнейшем проводилась титрация доз метимазола по показателям тиреоидных гормонов. При исследовании общего анализа крови через 6 месяцев от начала терапии – показатели абсолютного значения нейтрофилов в пределах нормы.

В возрасте 6,5 лет при очередном плановом визите родители обратили внимание на боль в горле при глотании, интермиттирующую лихорадку и болезненные эрозии слизистой языка. При исследовании общего анализа крови выявлен агранулоцитоз (абсолютные значения нейтрофилов = 0). В биохимическом анализе крови печеночные трансаминазы не увеличены. Пациентка была госпитализирован в стационар, терапия метимазолом была немедленно прекращена. Начата антибактериальная терапия препаратами широкого сперта действия, на фоне которой через день температура тела нормализовалась. Количество гранулоцитов оставалось неопределяемым вплоть до 5-го дня, с последующим постепенным увеличением к 13-му дню отмены тиреостатиков до 900 клеток на 1 мкл. В лечении агранулоцитоза не применялись глюкокортикоиды и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Анализ на антигранулоцитарные антитела, АТ к вирусу Эпштейна-Барр, цитомегаловируса и парвовируса В19 показал отрицательный результат, что дало основание считать прием препаратов метимазола наиболее вероятной причиной агранулоцитоза.

Развитие столь тяжелого осложнения послужило основанием для выбора радиальной тактики лечения диффузного токсического зоба. Учитывая возраст, девочке проведена тотальная тиреоидэктомия. Послеоперационных осложнений не отмечалось, назначена заместительная терапия препаратами левотироксина.  

 Заключение

Представленный клинический случай интересен тем, что развитие столь серьезного осложнения терапии метимазолом, как агранулоцитоз, возможно в отсроченном периоде.  

Таким образом, необходимо тщательное наблюдение детей с диффузным токсическими зобом, длительно получающих лечение тиреостатиками. При появлении жалоб на частые простудные заболевания, немотивированный подъем температуры, катаральные явления у детей, получающих тиреостатическую терапию, необходимо срочное исследование общего анализа крови для исключения агранулоцитоза независимо от длительности терапии.

 При подготовке данного материала использовались:

Puthenpura V, Desai K, Bauer A, Marshall I. Delayed methimazole-induced agranulocytosis in a 6-year old patient with Graves’ disease. International Journal of Pediatric Endocrinology. 2016; 2016(1):16. doi:10.1186/s13633-016-0034-6.