Консенсус по диагностике и лечению гормоном роста и препаратами инсулиноподобного фактора роста – 1 у детей и подростков

Предыдущие клинические рекомендации по диагностике и лечению гормоном роста были опубликованы Американской ассоциацией эндокринологов в 2011 году. Новый пересмотр консенсуса, впервые включивший в себя рекомендации по лечению идиопатической низкорослости и первичному дефициту инсулиноподобного фактора роста – 1 (ИФР-1), опубликован в ноябрьском номере журнала Hormone Research in Paediatrics. Клинические рекомендации основаны на критериях доказательности. Текст рекомендаций изложен по схеме, учитывающей систему иерархии GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, Evaluation). Для оценки качества доказательств и их силы использована система символов.

Цифрами обозначается сила представленных рекомендаций:

- 1 – «строгие» рекомендации, соответствующие фразе в тексте «мы рекомендуем»;

- 2 – «слабые» рекомендации, соответствующие фразе в тексте «мы предполагаем».

Качество доказательств выражается плюсами, вписанными в круги: «+» – очень низкий; «++» – низкий; «+++» – средний и «++++» – высокий уровень доказательности соответственно.

            - 0 – сила и качество доказательств не установлены.

Эффективность терапии гормоном роста при соматотропной недостаточности

Рекомендации

  • Мы рекомендуем лечение гормоном роста (ГР) для улучшения показателей линейного роста и предотвращения развития низкорослости у детей и подростков с соматотропной недостаточностью (1/++++).
  • Мы предполагаем, что нет необходимости в регулярном мониторинге ЭКГ, липидного профиля и проведении рентгенденситометрии у детей и подростков, получающих лечение ГР (2/++).

Диагностика соматотропной недостаточности

Рекомендации

  • Диагностика соматотропной недостаточности и назначение терапии ГР без проведения ГР-стимуляционных проб возможны при наличии у пациента всех трех условий:
  • выраженная задержка роста;
  • наличие врожденных аномалий развития гипофиза (наиболее частое из них – «триада», включающая гипоплазию гипофиза, воронки, эктопию нейрогипофиза) или состояния после оперативного лечения/лучевой терапии опухолей хиазмально-селлярной области и гипофиза, выявленных при проведении МРТ головного мозга;
  • множественный дефицит гормонов аденогипофиза (достаточно выпадения хотя бы одного «тропного» гормона в дополнение к соматотропной недостаточности) (2/++).

Комментарии

Согласно российскому консенсусу по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года, критерием выраженной задержки роста являются показатели роста < 3SDS.

  • Мы предполагаем, что лечение ГР может быть рекомендовано при врожденном гипопитуитаризме новорожденным с гипогликемическим синдромом и уровнем соматотропного гормона (СТГ) на фоне гипогликемии < 5 мкг/л в сочетании с дефицитом хотя бы одного гормона аденогипофиза и наличием «триады» по данным МРТ головного мозга (2/++).

Комментарии

Определение низкого уровня СТГ у новорожденных на фоне гипогликемии в отсутствие других признаков врожденного гипопитуитаризма не является достаточным для диагностики соматотропной недостаточности.

  • Мы не рекомендуем использовать результаты ГР-стимуляционных проб в качестве единственного критерия диагностики соматотропной недостаточности (1/++++).

Комментарии

  • Согласно российскому консенсусу по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года, в качестве ГР-стимуляционных проб используются клофелин, инсулин, L-ДОПА, аргинин. В качестве первой пробы используется клофелин. Точки забора проб крови: клофелин, L-ДОПА: 0, 30, 60, 90, 120 мин.; инсулин, аргинин: 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 мин. Все модифицированные тесты (2–3 точки) не являются достоверными. У детей младшего возраста (до 5 лет) следует избегать пробы с инсулином, при необходимости ее проведения доза инсулина составляет 0,05–0,07 ЕД/кг. Проба с инсулином противопоказана при выраженной гипогликемии (базальный уровень сахара крови < 3 ммол/л), эпилепсии и (или) лечении ее в анамнезе, текущей терапии противоэпилептическими препаратами, патологии сердца. Тесты на стимуляцию ГР проводятся в стационаре, после ночного голодания, по стандартному протоколу, обученным персоналом, в присутствии врача. Диагностический уровень пика ГР в крови составляет менее 10 нг/мл; тотальный дефицит ГР: до 7 нг/мл, парциальный дефицит ГР: 7–10 нг/мл. При выявлении на первой пробе пика выброса ГР > 10 нг/мл вторая проба не проводится, диагноз дефицита ГР исключается.
  • Мы предполагаем, что перед проведением ГР-стимуляционных проб у мальчиков старше 11 лет и девочек старше 10 лет без признаков начала пубертата с прогнозируемым ростом < - 2SDS необходимо проведение прайминга (насыщения половыми стероидами) в целях уменьшения количества ложноположительных результатов (2/++).

Комментарии

Доказательная база по эффективности прайминга наиболее убедительна для мальчиков. При проведении прайминга у девочек используется 2 мг β-эстрадиола (для девочек весом < 20 кг – 1 мг) per os в течение двух дней, предшествующих проведению ГР-стимуляционных тестов; у мальчиков рекомендовано внутримышечное введение эфиров тестостерона в дозе 100–150 мг за неделю по проведения провокационных проб. В российском консенсусе по диагностике соматотропной недостаточности у детей вопросы проведения прайминга не обсуждались.

  • Мы не рекомендуем использовать спонтанную секрецию гормона роста в качестве диагностического маркера соматотропной недостаточности в клинической практике (1/++).

Комментарии

Согласно российскому консенсусу по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года, однократное измерение базального уровня ГР в крови также не имеет диагностического значения.

Терапия рекомбинантным гормоном роста у детей с доказанным дефицитом гормона роста

Рекомендации

  • При определении доз ГР для лечения низкорослости у детей с соматотропной недостаточностью мы рекомендуем использовать расчет на вес или площадь поверхности тела (1/+++).
  • Мы рекомендуем начинать терапию ГР из расчета 0,022–0,035 мг/кг/сутки с учетом индивидуальных особенностей (1/++).

Комментарии

Согласно российскому консенсусу по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года, доза ГР при соматотропной недостаточности у детей и подростков составляет 0,033 мг/кг/сутки. У детей, имеющих дефицит роста при вступлении в пубертат, возможно увеличение дозы до 0,045–0,05 мг/кг/сутки.

  • Мы считаем возможным использование ИФР-1 (нормативные значения с учетом пола и возраста) для контроля эффективности проводимой терапии ГР. В случае выявления повышенного/сниженного уровней ИФР-1 следует провести коррекцию доз ГР в сторону уменьшения или увеличения соответственно (2/+).
  • Мы предполагаем, что не следует увеличивать дозу ГР в период пубертата до 0,7 мг/кг/неделю всем подросткам с соматотропной недостаточностью (2/++).

Комментарии

Согласно российскому консенсусу по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года, у детей, имеющих дефицит роста при вступлении в пубертат, возможно увеличение дозы до 0,045–0,05 мг/кг/сутки.

  • Мы рекомендуем прекратить терапию ГР у детей с соматотропной недостаточностью, если скорость роста не превышает 2–2,5 см/год. Окончательное решение о продолжении терапии гормоном роста должно приниматься индивидуально (1/++).

Комментарии

Согласно российскому консенсусу по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года, ростстимулирующая терапия ГР продолжается до достижения конечного роста, или до закрытия эпифизарных зон роста. Терапия ГР прекращается при: достижении скорости роста менее 2 см/год на фоне лечения ГР или достижении костного возраста 14–15 лет у девочек и 16–17 лет у мальчиков.

Безопасность терапии гормоном роста у детей с доказанным дефицитом гормона роста

Рекомендации

  • Мы рекомендуем регулярный мониторинг детей, получающих лечение ГР, в целях оценки эффективности проводимой терапии и скрининга осложнений (доброкачественная внутричерепная гипертензия, сколиоз и др.) (1/++++).
  • Мы считаем целесообразным повторный скрининг на гипотиреоз и гипокортицизм после начала терапии ГР у детей, подозрительных на наличие множественного дефицита гормонов аденогипофиза (2/++).
  • Мы предлагаем обсудить целесообразность регулярного контроля состояния углеводного обмена у пациентов на терапии ГР из группы риска по развитию сахарного диабета (0).
  • Мы считаем целесообразным информировать пациентов, получающих терапию ГР/родителей детей, о возможных неблагоприятных явлениях (повышение онкологического риска) при длительной терапии ГР (0).
  • При решении вопроса о возможности терапии ГР после комплексного лечения интракараниальных опухолей и других онкологических заболеваний необходимо документальное подтверждение ремиссии заболевания в течение года. Возможно рассмотрение вопроса о более раннем начале лечения ГР в индивидуальном порядке (0).
  • В редких ситуациях, когда наличие соматотропной недостаточности сочетается с заболеваниями, ассоциированными с повышенным онкологическим риском (синдром Нунуна, Блума, Дауна, нейрофиброматоз 1 типа, анемии Фанкони и Даймонда–Блекфена) решение о возможности терапии ГР принимается медицинским консилиумом в каждом случае индивидуально в связи с отсутствием убедительных данных о безопасности и эффективности (0).

Комментарии

Согласно российскому консенсусу по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года, мониторинг детей и подростков с соматотропной недостаточностью, получающих лечение ГР, должен осуществляться регулярно педиатром-эндокринологом по месту жительства. Кратность осмотра врача – 1 раз в 3 месяца (в начале терапии), затем – 1 раз в 6 месяцев. Основными параметрами мониторинга являются: (1) определение ростового ответа на лечение ГР; (2) коррекция дозы ГР; (3) оценка побочных эффектов.

Антропометрические параметры мониторинга включают определение ростового ответа на лечение ГР: (1) увеличение абсолютных показателей роста; (2) динамика скорости роста.

Гормональный мониторинг включает контроль уровней свободного Т4, кортизола (до начала терапии глюкокортикоидами), ЛГ, ФСГ,  половых стероидов (по достижении пубертатных значений костного возраста) и ИРФ-I в крови.

Консультация окулиста с осмотром глазного дна показана до и в процессе лечения ГР у всех детей. При появлении симптомов доброкачественной внутричерепной гипертензии (головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения) консультация окулиста проводится внепланово, с последующей консультацией невропатолога по показаниям.

Мониторинг костного возраста (1 раз в год) используется для определения остающегося ростового потенциала до достижения пациентом конечного роста и сроков начала заместительной терапии половыми стероидами при вторичном гипогонадизме.

Наблюдение детей после лечения гормоном роста

Рекомендации

  • Мы не рекомендуем проведение ретестирования у пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза (≥ 3) вследствие врожденного дефекта или после комплексного лечения опухолей гипофиза и хиазмально-селлярной области (1/+++).
  • Мы рекомендуем проведение ретестирования пациентам с изолированной соматотропной недостаточностью или в сочетании с дефицитом одного «тропного» гормона аденогипофиза (1/+++).
  • Мы считаем, что измерение уровня ИФР-1 может использоваться в качестве начального теста, если стоит вопрос о проведении ретестирования (2/+).
  • Мы рекомендуем проведение ГР-стимуляционных проб лицам с низким базальным уровнем ИФР-1 (1/+++).

Комментарии

Согласно российскому консенсусу по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года, по достижении конечного роста пациенты должны подвергаться редиагностике для подтверждения диагноза «соматотропная недостаточность» Редиагностику следует проводить после 13-месячного перерыва в лечении ГР. В ретестировании используется проба с инсулином; диагностический уровень ГР составляет менее 3 нг/мл. Ретест должен проводиться при адекватной заместительной терапии всех тропных функций гипофиза.

Не нуждаются в редиагностике пациенты с:

  • множественным дефицитом гормонов аденогипофиза;
  • приобретенными гипоталамо-гипофизарными повреждениями вследствие операций на гипофизе и облучением гипоталамо-гипофизарной области;
  • «триадой» на МРТ (гипоплазия аденогипофиза/агенезия гипофизарной ножки/эктопия нейрогипофиза);
  • дефектами генов системы «ГР-ИРФ-1».

 

Терапия гормоном роста у детей с идиопатической задержкой роста

Рекомендации

  • Мы считаем нецелесообразным рутинное назначения ГР пациентам с идиопатической задержкой роста и SDS роста ≤ -2,25. (2/+++).
  • Мы считаем целесообразным, что требуется динамическое наблюдение в течение года пациентам с идиопатической задержкой роста для оценки влияния терапии на показатели линейного роста и психологический статус (2/+++).
  • Мы предполагаем, что пациентам с идиопатической задержкой роста терапия ГР должна назначаться из расчета 0,24 мг/кг в неделю, с возможностью увеличения до 0,47 мг/кг в неделю (2/++).

Комментарии

В российском консенсусе по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года не рассматривалась проблема лечения идиопатической низкорослости у детей.

Терапия препаратами инсулиноподобного фактора роста – 1 у детей с первичным дефицитом ИФР-1 (ПД ИФР-1)

Рекомендации

  • Мы рекомендуем использование рекомбинантного ИФР-1 в качестве ростостимулирующей терапии у пациентов с ПД ИФР-1 (1/++++).
  • При снижении уровня ИФР-1 неясного генеза мы рекомендуем начинать лечение с ГР, а не с препаратов ИФР-1 (1/++).
  • Мы считаем целесообразным использовать препараты ИФР-1 в терапевтических дозах 80–120 кг/кг/сутки (2/++).
  • Мы считаем целесообразным введение препаратов ИФР-1 не ранее чем через 20 мин. после пищи в связи с риском развития гипогликемий на фоне проводимой терапии (1/++++).

Комментарии

В российском консенсусе по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей 2005 года не рассматривалась проблема лечения первичного дефицита ИФР-1.

 

При подготовке данного материала использовались:

  1. Grimberg ADiVall SAPolychronakos CAllen DBCohen LEQuintos JBRossi WCFeudtner CMurad MHDrug and Therapeutics Committee and Ethics Committee of the Pediatric Endocrine Society. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr.2016;86(6):361-397. doi: 10.1159/000452150. Epub 2016 Nov 25.
  2. Национальный консенсус «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей», Москва, 2005.