Недостаточность (дефицит) биотинидазы

Недостаточность (дефицит) биотинидазы – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы органических ацидурий, в основе которого лежит биотин-дефицитное состояние.

Известно, что биотинидаза – это энзим, участвующий в обмене биотина (или витамина Н, витамина B7, кофермента R) – водорастворимого витамина группы В, являющегося кофактором синтеза жирных кислот, распада аминокислот и глюконеогенеза. Биотин функционирует как коэнзим для четырех  карбоксилаз. Биотинидаза содержится в клетках печени, почек, в сыворотке крови.

Заболевание обусловлено глубоким (менее 10% от нормального уровня активности фермента) или частичным (10–30% от средней активности в сыворотке) отсутствием фермента биотинидазы и характеризуется широким спектром клинических проявлений, которые включают в себя неврологическую симптоматику, кожные проявления, изменения со стороны органов зрения и слуха, нарушения иммунитета. Средний возраст дебюта заболевания — 3–6 месяцев, в редких случаях манифистирует и после 10 лет.

Решающее значение имеет ранняя диагностика, так как раннее начало лечения биотином в неонатальный период предоставляет возможность предотвратить формирование тяжелых клинических проявлений и умственной отсталости. При частичном дефиците биотинидазы и отсутствии лечения развиваются тяжелые поражения головного мозга и иммунитета, при глубокой недостаточности фермента высок риск смертельного исхода.

Ген биотинидазы BTD картирован на хромосоме 3p25 и состоит из четырех экзонов. По данным литературы, описано более 165 различных мутаций гена BTD.

По данным зарубежных исследований, распространенность недостаточности биотинидазы оценивается как 1:45 000 – 1:61 000 новорожденных. В Нидерландах (Wiltink R., 2016) распространенность дефицита биотинидазы составляет от 1:6100 до 1:8200 новорожденных.

В клинической картине заболевания у детей выделяют следующие ведущие синдромы:

Неврологические проявления

(в 75% случаев)

  • эпилептические судороги (фармакорезистентные миоклонические, тонико-клонические и тонические приступы);
  • атаксия;
  • спастический тетрапарез; 
  • нарушения сознания (кома при выраженном лактатацидозе, гипераммониемии);
  • мышечная гипотония;
  • нарушения глотания  

Нарушения зрения

  • атрофия дисков зрительных нервов;
  • симптом вишневой косточки – четкое выделение темно-красной центральной ямки на фоне бледной мутной сетчатки; признак острой непроходимости центральной артерии сетчатки

Нарушение слуха

(20–30% случаев)

  • снижение слуха

Дыхательные расстройства

  • одышка;
  • тахипноэ/апноэ;
  • ларингеальный стридор

Иммунодефицит

  • микозы;
  • кандидозный кератоконъюнктивит;
  • частые респираторные заболевания

Кожные проявления

 

  • алопеция;
  • экзема;
  • чешуйчатая сыпь вокруг рта и глаз, которая может сочетаться с конъюнктивитом

Нарушения в раннем детском возрасте

  • задержка роста;
  • задержка двигательного развития;
  • нарушения развития речи;
  • атаксия;
  • отставание в психическом развитии;
  • сенсоневральная тугоухость и снижение слуха;
  • снижение зрения;
  • невропатия;
  • нижний спастический парапарез (наблюдается редко)

 

Биохимические маркеры дефицита биотинидазы:

  • лактатацидоз (норма рН крови: 7,35–7,45; норма лактат крови: 0,5–2,2 ммоль/л);
  • ацидурия: повышена экскреция с мочой органических кислот: 3- гидроксиизовалериановой, 3-метилкротоновой, пропионовой, 3-гидроксипропионовой, 3-окси-2-метилмасляной, 3-метил-кротонилглицина;
  • гипераммониемия (норма аммония крови: 18–72 мкмоль/л);
  • низкая активность биотинидазы в крови (норма биотинидазы: 4,4–15 нмоль/мин/мл).

 

 Признаки заболевания по МРТ/КТ:

  • Отек мозга, снижение плотности сигнала, церебральная атрофия, компенсаторное расширение желудочков. КТ-сканирование: билатеральные кальцификаты базальных ганглиев.
  • При электроэнцефалографии (ЭЭГ): регистрируется диффузная медленно-волновая неспецифическая активность.

Патогенетической терапией при дефиците биотинидазы является назначение биотина в дозе 5–30 мг/сутки постоянно.

Клинический случай

Пациент Д.К.

Мальчик был рожден от нормально протекавшей беременности, в срок с нормальными показателями веса и роста (50 см, 3250 г, оценка состояния при рождении по шкале Апгар 8–9 баллов). Находился на грудном вскармливании до 1 месяца, затем – на адаптированной молочной смеси. Периодически родители отмечали аллергические высыпания на щеках, с 2 месяцев появилась чешуйчатая сыпь на волосистой части головы, с 2,5 месяцев – постепенное облысение затылка, височных областей. С 3,5 месяцев появились судорожные приступы в виде подергиваний мышц конечностей с частотой до 6 раз в неделю, на фоне терапии конвулексом приступы судорог сохранялись. Наблюдался неврологом в связи с задержкой психомоторного развития: к 4,5 месяцам голову держал неуверенно, не переворачивался. 

В связи с выраженной слабостью (пациент  практически целый день спал, отказывался от  еды), ребенок   был госпитализирован в стационар. При поступлении состояние мальчика было тяжелым, на осмотр реагировал вяло, имелись выраженная бледность кожных покровов и диффузная мышечная гипотония, стридорозное дыхание, очаговая алопеция, чешуйчатая экзема кожи головы, признаки конъюнктивита, кандидоз слизистой полости рта, специфический «пивной» запах от кожи. Менингиальные симптомы отсутствовали. Показатели физического развития (в 5 месяцев): рост 63,5 см (-1,89SD), вес 6,2 кг (-1,7SD). За время наблюдения фиксировались приступы тонико-клонических судорог в мышцах верхних и нижних конечностей до 5 раз/сутки. По данным обследования выявлено: лейкоцитоз (18*109/л), лактатацидоз (рН крови 7,28, лактат 8,9 ммоль/л), гипонатриемия (Na+ до 127 ммоль/л; норма: 136–142), гипофосфатемия (PO4- до 0,51 ммоль/л; норма 1,6–2,1), гипераммониемия до 180 мкмоль/л, низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ до 85 Ед/л; норма: 134–518), нормальный уровень кальция (Са общ. 2,57 ммоль/л) и глюкозы (глюкоза 4,7 ммоль/л). По данным иммунограммы – снижение уровня IgM до 0,2 г/л (норма: 0,4–1,3), при норме Ig A 0,29 г/л и Ig G 3,4 г/л. По рентгенографии грудной клетки – правосторонняя пневмония. Посев из зева и посев мокроты – грибы рода Candida. Ребенку была назначена АБ-терапия, противогрибковая  терапия.  При ЭЭГ зарегистрирована эпилептиформная активность в виде острых волн в теменно-височных долях. Офтальмоскопия – признаки атрофии диска зрительного нерва. Учитывая частые приступы судорог, доза конвулекса была увеличена, однако достичь положительного результата не удалось.

Несмотря на проводимую терапию, отмечалось ухудшение состояния в виде нарастания дыхательной недостаточности и формирования ателектаза в правом легком.

По данным КТ выявлены признаки генерализованной церебральной атрофии, подозрение на лейкодистрофию.

В связи с подозрением на обменную патологию был проведен анализ на спектр аминокислот и бета-окисления жирных кислот, по результатам которого выявлено: повышение концентрации в моче   C5OH  в крови снижение активности биотинидазы до 0,7 нмоль/мин/мл (норма: 4,4–15). Таким образом, ребенку был установлен диагноз «недостаточность биотинидазы». Назначена терапия биотином 20 мг/сутки.

На фоне терапии в течение недели редуцировались признаки дыхательной недостаточности, пневмония разрешилась на 10-й день, судорожные приступы не повторялись, что позволило снизить дозу антиконвульсантов до полной отмены. Показатели крови нормализовались.

В настоящее время мальчик (5,5 месяцев) уверенно держит голову, начал переворачиваться, сидит при поддержке, следит за предметами, улыбается.

Заключение

Таким образом, данный клинический случай подтверждает важность проведения дифференциальной диагностики наследственных болезней обмена (НБО) при наличии у ребенка сочетания воспалительных и неврологических изменений. Своевременная диагностика и, соответственно, раннее начало адекватной терапии при дефиците биотинидазы улучшают прогноз ребенка и позволяют достичь регресса уже развившихся осложнений.