Органогенез гипофиза

 Органогенез гипофиза является сложным процессом, участие в котором принимают различные факторы транскрипции. В этот набор входят такие гены, как GH1, PROP1, PIT1 (POU1F1), HESX1, LHX3 и LHX4, мутации в которых приводят к различным вариантам врожденного гипопитуитаризма.

Ген PIT1 (питуитарный транскрипционный фактор) локализуется на хромосоме 3р11. Мутации в гене PIT1 являются редкой причиной нарушения эмбриологической дифференцировки клеток передней доли гипофиза, продуцирующих гормон роста, пролактин и тиреотропный гормон. Мутации гена PIT1 могут наследоваться и доминантным, и рецессивным путем. Клинически данное заболевание проявляется задержкой роста с рождения, вторичным гипотиреозом и низким уровнем пролактина.

Клинический случай:

В ФГБУ ЭНЦ обратились родители пациентки А., 1 года 2 месяцев, с жалобами на отставание ребенка в физическом и психомоторном развитии.

Ребенок был рожден от близкородственного брака (отец и мать – двоюродные брат и сестра). Беременность протекала без особенностей. Девочка родилась в срок, при рождении обращали на себя внимание низкие показатели роста и веса (вес 2250 г (SDS = -2,63), рост 47 см (SDS = -1,26)).

С рождения отмечался слабый сосательный рефлекс, в связи с чем в возрасте 1 месяца было принято решение перевести ребенка на зондовое питание молочной смесью, которое продолжалось до 6 месяцев жизни. Однако даже после коррекции питания прибавка в росте и весе была низкой (прибавка в росте не более 1 см в месяц, в весе 100–200 г в месяц). В течение первых двух месяцев жизни отмечалась затяжная коньюгационная гипербилирубинемия. На первой неделе жизни у ребенка зафиксирован грубый систолодиастолический шум в сердце, по данным эхокардиографии был выявлен открытый артериальный проток, который был клипирован в возрасте 5 месяцев. После оперативного вмешательства темпы роста и психомоторного развития ребенка оставались задержанными.

В течение первого года жизни отмечалась задержка психомоторного развития: голову девочка стала держать только с 8 месяцев, переворачиваться с 9–10 месяцев, ползать с 10–11 месяцев. Судорог на первом году жизни не было.

Впервые ребенок был направлен на консультацию эндокринолога в возрасте 5 месяцев. При обследовании на основании низких показателей ТТГ и свободного Т4 был установлен вторичный гипотиреоз и назначена терапия левотироксином в дозе 25 мкг/сут, который девочка в дальнейшем получала регулярно в непрерывном режиме. Существенной положительной динамики в состоянии ребенка не отмечалось, несмотря на то что показатели св. Т4 всегда были в пределах референсных значений на фоне получаемой терапии.

Повторно эндокринологом ребенок был осмотрен в возрасте 9 месяцев. Главным вопросом оставались причины задержки прибавки в весе и росте, выраженная задержка развития моторных навыков. В гормональном профиле ребенка выявлено значительное снижение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (менее 25 нг/мл), нормальный уровень кортизола (267,6 нмоль/л). На фоне терапии левотироксином был подтвержден нормальный уровень св.Т4 (20,1 пмоль/л), коррекции терапии не потребовалось. Уровень пролактина, инсулина и глюкозы исследован не был.

По данным МРТ головного мозга были выявлены признаки уменьшения размера гипофиза и отсутствие его четкой дифференциации на адено- и нейрогипофиз.

В возрасте 1 года 2 месяцев при осмотре пациентки в детском отделении ЭНЦ обращало на себя внимание крайне выраженное отставание в росте и весе (рост 58 см (SDS роста = -7,26), масса тела 4,49 кг (SDS = -7,98), ИМТ 12,23 (SDS = -5,21)). Подкожная жировая клетчатка была развита крайне слабо. Отмечался сниженный мышечный тонус и стигмы дисэмбриогенеза (редкие волосы, высокий лоб, голубые склеры). В гормональном профиле были выявлены крайне низкие показатели инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1, 3 нг/мл), уровень пролактина в крови не определялся (менее 30,8 мЕд/л). Однако уровень других гормонов был в норме (АКТГ, кортизол). Костный возраст отставал от паспортного и соответствовал периоду новорожденности. Анализируя проблемы с кормлением, задержку физического и существенное отставание моторного развития девочки (голову стала держать только с 8 месяцев, переворачиваться с 9–10 месяцев, ползать с 10–11 месяцев), специалисты заподозрили неонатальные гипогликемии. В отделении лабораторно были выявлены бессимптомные кетотические гипогликемии (1,4–2,6  ммоль /л, уровень кетонов 2,7 ммоль/л), в значительной степени объясняющие задержку психомоторного развития у нашего пациента.

Значительное отставание в росте с рождения, признаки гипоплазии гипофиза на МРТ головного мозга, выраженное отставание костного возраста от паспортного, наличие лабораторно подтвержденных вторичного гипотиреоза, СТГ-дефицита и гипопролактинемии, отсутствие других компонентов гипопитуитаризма позволили заподозрить у девочки мутацию гена PIT1. Ребенку было проведено молекулярно-генетическое исследование и выявлена гомозиготная мутация р. R256W в гене PIT1. Сразу после установления диагноза была назначена терапия препаратом рекомбинантного гормона роста. На фоне терапии препаратами гормона роста и дробного кормления каждые 2–3 часа была отмечена нормализация гликемического профиля, положительная динамика веса – за 9 дней пребывания в стационаре прибавка составила 200 г.

Через 5 месяцев пациентка была повторно приглашена для обследования. На фоне назначенной терапии при осмотре девочки отмечалось значительное улучшение состояния. За 5 месяцев терапии рекомбинантным гормоном роста девочка выросла на 9 см и прибавила в весе 1700 г, при частом кормлении гиперкалорийными смесями гипогликемий не было. Значительно улучшилось психомоторное развитие: ребенок научился сидеть, стал говорить несколько слов. Уровень ИФР-1 составил 28,87 нг/мл. При выписке, учитывая значительный положительный эффект терапии, было рекомендовано продолжить назначенное лечение.

Обсуждение:

С развитием молекулярной генетики и возможностью проведения молекулярно-генетических исследований изменилось представление о генезе врожденных форм гипопитуитаризма. Проведение молекулярно-генетического исследования является не только необходимым компонентом комплексного обследования, но и позволяет прогнозировать течение заболевания.

Мутации гена PIT1 являются редкой причиной гипопитуитаризма, которые проявляются задержкой физического развития при рождении, чрезвычайно низким ростом и наличием врожденного гипотиреоза.

При лечении врожденного гипопитуитаризма, связанного с мутацией гена PIT1, необходима компенсация вторичного гипотиреоза (назначением препаратов левотироксина) и дефицита гормона роста (назначением препаратов рекомбинантного гормона роста). Характерен хороший ростовой ответ на проводимую терапию.

Нет необходимости в постоянном мониторинге уровня кортизола и АКТГ, так как при данной мутации вероятность развития надпочечниковой недостаточности крайне низка. Вторичный гипогонадизм также не характерен для мутаций в данном гене. Учитывая близкородственный характер брака, очень важным представляется возможность генетического консультирования относительно развития этого заболевания у будущих детей в семье.

При своевременной медикаментозной компенсации гипопитуитаризма удается не только достичь социально приемлемого роста пациента, но и улучшить качество его жизни и избежать развития опасных для жизни состояний.