Прогностическая значимость тиреоидных и «диабетических» аутоантител в развитии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у детей с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа

Аутоиммунные тиреопатии ассоциированы с сахарным диабетом 1 типа (СД 1), что объясняют общностью патогенетических механизмов двух заболеваний. Патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной железы заключается в инфильтрации паренхимы железы иммунокомпетентными клетками (Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, дендритными клетками) и выработкой ими аутоантител к тиреопероксидазе (АТ к ТПО) и тиреоглобулину (АТ к ТГ), которые являются биомаркерами заболевания. Развитие аутоиммунных тиреопатий может протекать как на фоне эутиреоидного состояния, так и сопровождаться нарушением функции щитовидной железы, наиболее частым из которых является гипотиреоз. Наличие гипотиреоза при СД 1 ассоциировано с дислипидемией и повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на важность раннего выявления аутоиммунных заболеваний щитовидной железы при СД 1 у детей и подростков, алгоритмы диагностики значительно варьируют. Согласно рекомендациям Международного общества по детскому и подростковому сахарному диабету (ISPAD – International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes), всем детям с впервые выявленным СД 1 необходимо исследование уровней тиреотропного гормона (ТТГ), Т4 свободного (Т4 св.) и АТ к ТПО для скрининга тиреоидной патологии. В дальнейшем для детей без увеличения щитовидной железы и аутоантител к тканям щитовидной железы (АТ к ТГ, АТ к ТПО) рекомендовано ежегодное исследование ТТГ и АТ к ТПО. Вопрос скрининга аутоиммунных тиреопатий у пациентов с положительным титром тиреоидных аутоантител в консенсусе однозначно не рассмотрен. Ряд авторов предлагают в качестве скрининга для данной группы детей использовать только ТТГ, другие – ТТГ и АТ к ТПО.

Коллектив авторов из Швеции в конце 2016 года представил результаты национального исследования по оценке прогностической значимости тиреоидных и «диабетических» аутоантител в диагностике аутоиммунных тиреопатий, по результатам которого идентифицирован новый предикторный фактор аутоиммунных заболеваний щитовидной железы для детей с впервые выявленным СД 1 типа. Кроме того, проведена оценка прогностической ценности биомаркеров аутоиммунных тиреопатий в разных возрастных группах.

В исследование включено 2433 ребенка с впервые выявленным СД 1 типа, диагностированных в Швеции в период с 2005 по 2009 год. Всем детям проводилась оценка тиреоидного профиля, включавшая в себя определение ТТГ и Т4 св. Референсный интервал для ТТГ: 0,4–3,5 мкМЕ/мл; для Т4 св.: 12–22 пмоль/л. Иммунологическое обследование включало определение тиреоидных аутоантител (АТ к ТПО, АТ к ТГ) и «диабетических» аутоантител (антитела в глутаматдекарбоксилазе (GAD)), антитела к инсулину (IAA), антитела к тирозинфосфатазе (IA-2А) и три вида антител к цинковому транспортеру 8 (ZnT8W/R/QA). Также проводилось HLA-типирование с исследованием гаплотипов HLA-DRA1-B1. Длительность наблюдения за исследуемой когортой составила от 5,1 до 9,5 лет (медиана 7,3 года).

Результаты исследования продемонстрировали, что за указанный период наблюдения 6% детей (147 детей из 2433) была назначена терапия препаратами левотироксина. Девочкам лечение назначалось чаще, чем мальчикам (66% vs 44%). На момент диагностики СД 1 типа у 9% детей и подростков определялся положительный титр АТ к ТПО, а у 8%  – АТ к ТГ. 

В возрастной группе до 5 лет частота назначения левотироксина за период наблюдения составила 5% (19/421 человек), преимущественно у девочек (73%).

При проведении многомерного моделирования по Коксу (ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал) выявлено, что у детей до 5 лет женский пол и положительные АТ к GAD являются наиболее важными предикторами назначения левотироксина в дальнейшем (женский пол (ОР = 4.64,   ДИ: 1.49 –14.45, P = 0.008); АТ к GAD (ОР = 5.79, ДИ: 1.32–25.42, P = 0.02). Других ассоциаций между «диабетическими» аутоантителами и риском развития аутоиммунных тиреопатий выявлено не было.

В возрастной группе от 5 до 10 лет повышение титра АТ к ТПО (ОР = 20.56, ДИ: 8.39–50.35, P = 0.001), АТ к ТГ (ОР = 3.39, ДИ: 1.42– 8.13, P = 0.006) и отклонение ТТГ от референсных значений (ОР = 3.64, ДИ: 1.72–7.69, P = 0.001) являлись важными предикторами назначения левотироксина.

В возрастной группе от 10 до 15 лет отклонение ТТГ от нормальных показателей и повышение титра АТ к ТПО стали наиболее значимыми предикторами назначения левотироксина в будущем (АТ к ТПО (ОР = 17.00, ДИ: 8.40–34.44, P = 0.001) и ТТГ (ОР = 4.11, ДИ: 2.41–7.03, P = 0.001)).

При оценке ассоциаций HLA-гаплотипов с назначением левотироксина при последующем наблюдении выявлена отрицательная взаимосвязь с гаплотипами DQA1*01:01-B1*05:01(P = 0.004) и DQA1*03:01-B1*03:02 (P = 0.01).

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало возможность использования АТ к GAD в качестве нового прогностического маркера аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у детей с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа в возрастной группе до 5 лет.

На основании полученных результатов авторы исследования предлагают внести дополнения в существующие клинические рекомендации по диагностике аутоиммунных тиреопатий у детей с СД 1: для пациентов с отрицательными АТ к ТПО предлагается ежегодное исследование уровня ТТГ для скрининга аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. В группе пациентов до 5 лет с повышением титра АТ к ТПО и (или) АТ к GAD предлагается ежегодное исследование уровня ТТГ для скрининга аутоиммунных тиреопатий.

 При подготовке данного материала использовались:

Jonsdottir B, Larsson C, Carlsson A, Forsander G, Ivarsson SA, Lernmark Å, Ludvigsson J, Marcus C, Samuelsson U, Örtqvist E, Larsson HE; Better Diabetes Diagnosis Study Group.Thyroid and Islet Autoantibodies Predict Autoimmune Thyroid Disease at Type 1 Diabetes Diagnosis.J ClinEndocrinolMetab. 2017 Apr 1;102(4):1277-1285. doi: 10.1210/jc.2016-2335.