Редкая причина судорожного синдрома у детей: псевдогипопаратиреоз

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) – это заболевание, характеризующееся резистентностью органов-мишеней к действию паратгормона (ПТГ) и возможным развитием нечувствительности к ряду других гормонов. Название заболевания обусловлено особенностями нарушений кальций-фосфорного обмена, развивающихся при резистентности к ПТГ: гипокальцемия и гиперфосфатемия, как при гипопаратиреозе, сочетаются с повышенным уровнем ПТГ. Причина нечувствительности органов-мишеней заключается в нарушении функции одного из внутриклеточных элементов передачи сигнала от поверхностного рецептора внутрь клетки. Чаще всего этот дефект находится на уровне стимулирующей альфа субъединицы G-белка (Gas), которая в норме воспринимает сигнал от активированного гормоном рецептора и запускает каскад внутриклеточной передачи сигнала, итогом чего становится реализация эффектов гормона (рис. 1).

Рисунок №1

 Рисунок 1. Схематическое изображение внутриклеточной передачи сигнала от ПТГ

Gas кодируется комплексным геном GNAS (OMIM 139320), особенности экспрессии которого обеспечивают вариабельность клинической картины ПГП в зависимости от характера молекулярно-генетического дефекта. Патология Gas может приводить к развитию ПГП тип Ia, ПГП тип Ib или псевдопсевдогипопаратиреоза. Основывается эта классификация на вариантах сочетания двух основных компонентов ПГП: мультигормональной резистентности и фенотипа наследственной остеодистрофии Олбрайта. Дефекты стимулирующей альфа субъединицы G-белка приводят к нарушению передачи сигнала не только от ПТГ, но и от других гормонов – ТТГ, ЛГ/ФСГ, ГР-РГ. Поэтому при ПГП может развиваться гипотиреоз, обусловленный нечувствительностью к ТТГ, гипергонадотропный гипогонадизм вследствие резистентности к гонадотропным гормонам гипофиза и СТГ-дефицит, обусловленный резистентностью соматотрофов к соматолиберину. Фенотип наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) был назван по автору, впервые описавшему ПГП в 1942 году. Он включает в себя ожирение, лунообразное лицо, брахидактилию за счет укорочения 4–5-й пястных и плюсневых костей, подкожные кальцинаты, умственную отсталость, низкорослость при отсутствии СТГ-дефицита. Сочетание мультигормональной резистентности с проявлениями фенотипа Олбрайта принято относить к ПГП типа Ia. Наличие признаков НОО при исключенной гормональной резистентности характеризует псевдопсевдогипопаратиреоз. Так вариант резистентности к ПТГ в отсутствие проявлений НОО относится к ПГП тип Ib. Степень выраженности проявлений НОО и количество имеющихся признаков у пациента могут варьировать. Основанием для подозрения ПГП являются специфические для этого заболевания компоненты НОО – брахидактилия или подкожные кальцинаты – или сочетание двух неспецифичных критериев НОО (ожирения, лунообразного лица, низкорослости, умственной отсталости). Выявление признаков остеодистрофии Олбрайта помогает сориентировать врача при диагностике заболевания, тогда как легкие варианты ПГП, при которых проявления НОО отсутствуют или выражены минимально, могут отсрочить постановку правильного диагноза.

Клинический случай

Ребенок от нормально протекавшей беременности, роды на 38-й неделе, масса тела 2800 г, рост 48 см. Раннее психомоторное развитие без особенностей. Заболевание манифестировало в  4 года, когда у ребенка стали отмечаться приступы тонических судорог конечностей, сопровождавшиеся выраженным болевым синдромом. Первичное обследование, проведенное в неврологическом отделении по месту жительства, выявило синдром удлиненного QT, по данным ЭЭГ были исключены эпилептиформные нарушения. Данные о биохимическом исследовании сыворотки крови на момент манифестации заболевания отсутствуют. Ребенку был установлен диагноз «криптогенная эпилепсия» и назначена терапия антиконвульсантами. На фоне лечения не было достигнуто улучшения состояния – сохранялись эпизоды болезненного сведения мышц кистей и стоп, частота приступов варьировала от одного эпизода в месяц до одного эпизода в год и реже. Спустя 7 лет, после очередного эпизода тонических судорог конечностей, был впервые измерен уровень кальция крови и выявлена выраженная гипокальцемия (Са ион 0,8 ммоль/л, референсный интервал 1,03–1,29), гиперфосфатемия (фосфор 3,2 ммоль/л, референсный интервал 1,78–2,00). Дальнейшее обследование кальций-фосфорного обмена выявило значительное повышение уровня паратгоромона – ПТГ 1078 пг/мл. Девочка была направлена в Эндокринологический научный центр. На момент первичного осмотра в ЭНЦ ребенку было 11 лет. Рост и вес соответствовали возрасту: рост 156,3 см (SDS роста +1,9), вес 50 кг (SDS ИМТ +1,2), Tanner II. При контроле симптомов гипокальцемии определялся положительный синдром Хвостека. Из проявлений наследственной остеодистрофии Олбрайта отмечалась брахидактилия. При обследовании подтверждено наличие характерных для ПГП нарушений кальций-фосфорного обмена: повышенный уровень ПТГ в сочетании с гипокальцемией и гиперфосфатемией. Ребенку было проведено комплексное обследование с целью скрининга возможных компонентов заболевания, исключения других причин нарушении кальций-фосфорного обмена, диагностики осложнений. При обследовании был исключен дефицит витамина D как причина имевшихся нарушений. Помимо резистентности к ПТГ и брахидактилии не было выявлено других компонентов ПГП. Из осложнений отмечался синдром Фара – отложение кальцинатов в базальных ганглиях головного мозга – и начальные признаки катаракты. Противосудорожная терапия была отменена, назначено лечение альфакальцидолом. Начальная доза составляла 0,5 мкг в сутки. Подбор оптимальной дозировки проводился по  уровню кальция ионизированного сыворотки крови, измеряемого   через каждые 3 дня после очередного повышения дозы на 0,5 мкг/сут. Нормокальцемия была достигнута на фоне приема 2,5 мкг/сут. В дальнейшем проводился регулярный контроль уровня кальция ионизированного сыворотки крови каждые 2 недели, доза альфакальцидола варьировала от 1 до 2 мкг/сут. После нормализации уровня кальция крови судорожный синдром не повторялся.

Обсуждение

Представленный клинический случай демонстрирует важность измерения уровня кальция крови у детей с судорожным синдромом. Клинические проявления гипокальцемии, будучи сходными с симптомами эпилепсии, могут отсрочить постановку правильного диагноза и способствовать длительной неэффективной терапии антиконвульсантами. Проявления НОО могут носить стертый характер и не обращать на себя внимания, если скрининг компонентов НОО не является задачей при клиническом  осмотре. В описываемом случае брахидактилия становилась заметной при сжатии кистей в кулак, когда проявлялось «западение» 4-го и 5-го пястно-фаланговых суставов по сравнению с остальными пястно-фаланговыми суставами кисти (рис. 2).

Рисунок №2

Рисунок 2. Укорочение 4-й и 5-й пястных костей.

Пациенты с выявленной резистентностью к ПТГ требуют обследования в целях скрининга на возможные другие компоненты заболевания: резистентность к ТТГ, к ЛГ/ФСГ, СТГ-дефицит вследствие нечувствительности к соматолиберину. У нашей пациентки по данным лабораторного анализа был исключен гипотиреоз, рост был в пределах нормы, что позволило исключить СТГ-дефицит. При осмотре отмечались признаки начала пубертата и в дальнейшем оснований для подозрения гипергонадотропного гонадизма не возникало. В случае стертых форм ПГП основанием для диагностики являются характерные лабораторные признаки псевдогипопаратиреоза – повышенный ПТГ, гипокальцемия и гиперфосфатемия. При постановке диагноза следует иметь в виду, что подобные нарушения могут отмечаться и при первой стадии витамин D-дефицитного рахита, и в то же время недостаточность или дефицит витамина D могут сочетаться с ПГП. При ПГП лечение препаратами холе- или эргокальциферола не приводит к нормализации уровня кальция крови, так как резистентность к ПТГ возникает в проксимальных почечных канальцах, где под действием ПТГ в норме активируется 1α-гидроксилаза, обеспечивающая 1α-гидроксилирование 25(ОН)витамина D. Поэтому при ПГП назначают препараты витамина D, не требующие 1α-гидроксилирования: альфакальцидол или кальцитриол. Нивелирование последствий ПТГ-резистентности и поддержание уровня кальция крови и ПТГ в пределах нормы необходимо для предупреждения развития или прогрессирования осложнений: синдрома Фара, катаракты, нефрокальциноза. Данные осложнения нельзя назвать специфическими: они обусловлены не резистентностью к ПТГ, а ее последствиями – нарушением фосфорно-кальциевого обмена – и могут отмечаться при других состояниях, сопровождающихся гипокальциемией и гиперфосфатемией, высоким уровнем ПТГ.

Заключение

Псевдогипопаратиреоз – редкое, клинически полиморфное заболевание, проявления которого варьируют от симптомов гипокальцемии до признаков мультигормональной резистентности с признаками НОО. Детям с судорожным синдромом важно проводить измерение уровня кальция крови в рамках диагностики причин судорожного синдрома для своевременной правильной диагностики заболевания. При выявлении ПГП необходимо проводить скрининг всех возможных компонентов заболевания и осложнений. Лечение ПТГ-резистентности проводится активными формами витамина D и требует регулярного контроля уровня кальция крови, так как потребность в препарате может изменяться с возрастом пациента.