Влияние типа генетического дефекта и предшествующей терапии гормоном роста на характер ожирения у взрослых пациентов с синдромом Прадера–Вилли

Синдром Прадера–Вилли (СПВ) является самой частой генетической причиной ожирения.

Наиболее постоянными клиническими признаками СПВ помимо ожирения являются тяжелая неонатальная гипотония, низкорослость, гипогонадизм, задержка психомоторного развития, а также множественные стигмы дисэмбриогенеза: миндалевидный разрез глаз, акромикрия, уменьшенное битемпоральное расстояние. В 60% случаев причиной СПВ является делеция (Д) отцовского участка 15 хромосомы (15q11-q13). Однородительская (материнская) дисомия (ОД) встречается у 35% пациентов. Нарушения центра импринтинга выявляются у 3–5% пациентов с СПВ. Генетический регион, ответственный за развитие СПВ, имеет в своем составе большое количество импринтинговых и неимпринтинговых генов, что объясняет высокую клиническую вариабельность при одинаковом генетическом дефекте.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о снижении секреции гормона роста у пациентов с СПВ. Терапия рекомбинантным гормоном роста (р-ГР), особенно при назначении в раннем возрасте, приводит к улучшению ростовых параметров, повышению мышечной силы и двигательной активности, а также положительно влияет на композиционный состав тела за счет увеличения количества мышечной и снижения количества жировой массы. Данные о клиническом эффекте терапии ГР в зависимости от типа генетического дефекта в доступной литературе отсутствуют.

В декабрьском номере JCEM коллектив авторов во главе с M. Coupate представил данные 73 взрослых пациентов с генетически подтвержденным СПВ из французского национального регистра и проанализировал клинические, гормональные и метаболические особенности пациентов в зависимости от типа генетического дефекта и предшествовавшей терапии р-ГР.

У 64% включенных в исследование была выявлена делеция, у 36% – однородительская дисомия.

Всем пациентам проведена оценка антропометрических показателей и композиционного состава тела, скрининг гормональных нарушений, ассоциированных с СПВ, и метаболических нарушений, связанных с ожирением. Также определен уровень общего грелина, основного обмена в покое и исследование размеров адипоцитов.

 В работе продемонстрировано, что пациенты с различными генетическими дефектами, характерными для СПВ, имеют сходные метаболические и гормональные характеристики (табл.). Однако у пациентов с делецией выявлен более высокий уровень гликированного гемоглобина (p = 0,02). По частоте встречаемости сахарного диабета группы Д и ОД значимо не различались (21% vs 15%; p = 0,54).

У пациентов с делецией значение индекса массы тела (ИМТ) и абсолютного количества жировой массы было значимо выше, чем в группе ОД, однако по процентному содержанию жировой и тощей массы исследуемые группы были сопоставимы.

Антропометрические и лабораторные показатели у пациентов с синдромом Прадера–Вилли в зависимости от выявленного генетического дефекта

 

Делеция

(n = 47)

Однородительская дисомия

(n = 26)

p

Возраст, годы

26,5 ± 9,9

23,7 ± 6,9

0,31

Пол: м/ж

22/25

13/13

0,8

ИМТ, кг/м²

40,9 ± 11,5

34,6 ± 9,6

0,02

Жировая ткань, кг

49,0 ± 18,4

39,7 ± 14,3

0,04

% жировой массы

49,5 ± 7,2

48,1 ± 6,3

0,29

Гликемия натощак, ммоль/л

4,4 ± 0,6

4,5 ± 0,6

0,46

Гликированный гемоглобин

5,6 ± 0,3

5,3 ± 0,4

0,02

Инсулин натощак, мкЕд/мл

14,9 ± 21,2

15,0 ± 15,2

0,41

HOMA-IR

2,8 ± 3,7

3,0 ± 2,6

0,33

ЛПНП, ммоль/л

2,8 ± 0,7

2,7 ± 0,7

0,91

ЛПВП, ммоль/л

1,1 ± 0,4

1,2 ± 0,3

0,6

Триглицериды, ммоль/л

1,2 ± 0,8

1,0 ± 0,4

0,37

АЛТ, Ед/л

29,2 ± 21,3

26,3 ± 12,3

0,88

АСТ, Ед/л

27,3 ± 10,3

24,8 ± 6,5

0,43

ИФР-1, нг/мл

162,8 ± 90,7

160,3 ± 93,6

0,82

Т4 св., пмоль/л

14,0 ± 2,0

15,1 ± 2,7

0,09

Кортизол (утро), нг/дл

13,7 ± 6,6

14,4 ± 5,2

0,44

Общий грелин, пг/мл

1433,5 ± 502

1620 ± 9,9

0,28

 

При оценке эндокринных нарушений, ассоциированных с синдромом Прадера–Вилли, у 96% обследованных выявлен гипогонадизм; у 25% – вторичный гипотиреоз. Вторичный гипотиреоз чаще встречался в группе с делецией; по другим эндокринопатиям (СТГ-дефицит, гипогонадизм, гипокортицизм) исследуемые группы значимо не различались. Важно отметить, что у 78% пациентов с СПВ выявлен сколиоз различной степени тяжести или есть указание в анамнезе на оперативное лечение по поводу сколиоза.

Показатели основного обмена, размеры адипоцитов и уровни общего грелина сыворотки в группах Д и ОД были сопоставимы.

Для оценки влияния предшествующей терапии гормоном роста на композиционный состав тела и метаболические параметры при различных генетических формах СПВ было проанализировано 26 пациентов, получавших терапию гормоном роста в подростковом возрасте. 11 пациентов на момент проведения исследования продолжали лечение р-ГР. Средняя длительность лечения составляла 6,4 ± 4,4 лет; средний возраст окончания терапии р-ГР – 16,4 ± 1,4 лет; средние дозы р-ГР составляли 0,64 ± 0,31 мг/сутки.  

Терапия гормоном роста ассоциирована с более низким значением ИМТ и процентным содержанием жировой массы (* p < 0,05) у пациентов с делецией; в группе ОД значимых различий ИМТ и композиционного состава тела выявлено не было (рис.).

Показатели индекса массы тела и процентного содержания жировой ткани у пациентов с СПВ в зависимости от терапии гормоном роста

Метаболические и гормональные показатели, уровни основного обмена в покое и размеры адипоцитов в группах Д и ОД на терапии гормоном роста также были сопоставимы. Более высокие значения ИМТ в группе с делецией не ассоциированы со снижением основного обмена в покое и наличием инсулинорезистентности.

Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что терапия гормоном роста улучшает показатели композиционного состава тела у пациентов с СПВ, обусловленным делецией, но не с однородительской (материнской) дисомией. Дальнейшие исследования необходимы для лучшего понимания роли гормона роста в адипогенезе и функциональной активности жировой ткани при различных генетических дефектах, обуславливающих развитие синдрома Прадера–Вилли.

 

При подготовке данного материала использовались:

Coupaye M, Tauber M, Cuisset L, Laurier V, Bieth E, Lacorte JM, Oppert JM, Clément K, Poitou C. Effect of Genotype and Previous GH Treatment on Adiposity in Adults With Prader-Willi Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec; 101(12): 4895-4903. Epub 2016 Sep 23.