Возможности ранней диагностики гипогонадотропного гипогонадизма у детей с врожденным гипопитуитаризмом

Множественный дефицит гормонов гипофиза (МДГГ) представляет собой заболевание, вызванное нарушением синтеза и функции гормонов гипофиза. В настоящее время частота МДГГ составляет от 1:4000 до 1:10000 новорожденных. Множественный дефицит гормонов гипофиза обусловлен дефектом транскрипционных факторов и сигнальных путей, ответственных за его развитие. Одним из составляющих МДГГ является гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ), ранняя диагностика которого чрезвычайно важна для дальнейшего ведения пациентов, своевременного назначения терапии и возможности улучшения прогноза фертильности. В период «мини-пубертата» (до 6-го месяца жизни у мальчиков и 2 лет у девочек) у детей обоего пола отмечается спонтанное повышение секреции гонадотропинов. Изучение функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси крайне важно в данный период в связи с возможностью ранней диагностики ГГ.

В норме внутриутробное развитие гонад контролируется сложными процессами регуляции. У мальчиков в течение первого триместра беременности основным регулятором выработки фетального тестостерона и инсулиноподобного ростового фактора-3 (ИФР-3) (участвуют в трансабдоминальной фазе опускания яичек) клетками Лейдига является плацентарный ХГЧ. К концу первого триместра гонадотропины плода начинают регулировать функциональную активность тестикулярной ткани, в результате чего запускается процесс маскулинизации наружных гениталий. Таким образом, нормальная работа гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси необходима для полноценного внутриутробного развития наружных гениталий у мальчиков. Развитие наружных гениталий у девочек не зависит от гормональной секреции, и, следовательно, наличие ГГ не должно оказывать влияния на этот процесс.

Гонадотропины играют важную роль в постнатальном развитии тестикулярной ткани у мальчиков. Лютенизирующий гормон (ЛГ) стимулирует выработку тестостерона клетками Лейдига, а фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) индуцирует пролиферацию клеток Сертоли и секрецию антимюллерового гормона (АМГ) и ингибина Б. В течение первых недель жизни ЛГ, ФСГ, тестостерон и АМГ остаются низкими, в то время как уровень ингибина Б соответствует пубертатным значениям. Уровень АМГ остается неизменным до начала пубертата, а ингибин Б постепенно снижается в период с 6 месяцев до 4 лет и далее остается неизменным до наступления пубертата. Примерно с 6 месяцев у мальчиков и 2–3 лет у девочек начинает формироваться внутренняя центральная ингибирующая доминанта и происходит постепенное снижение уровней гонадотропинов до препубертатных значений, сохраняющееся вплоть до начала полового созревания.

Для изучения функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у детей с МДГГ с целью ранней диагностики гипогонадотропного гипогонадизма Debora Braslavsky с соавторами провели исследование, включившее 46 детей (27 мальчиков и 19 девочек), которые проходили обследование в связи с подозрением на МДГГ (ведущими жалобами были неонатальные гипогликемии и наличие холестаза). МДГГ определялся по наличию нарушения функции двух или более гормонов гипофиза. Вторичный гипотиреоз диагностировался при снижении Т4 св. ≤ 1 нг/мл, ТТГ < 10 мЕд/л для детей до 2 месяцев и ТТГ < 6,5 мЕд/л для детей старше 2 месяцев. Вторичный гипокортицизм определялся по уровню утреннего кортизола ≤ 1,1 мкг/мл (30,3 нмоль/л) у детей младше 2 месяцев, ≤ 2,1 мкг/мл (58 нмоль/л) у детей старше 2 месяцев или если кортизол был ≤ 20 мкг/мл (552 нмоль/л) на фоне гипогликемии при нормальном или сниженном уровне адренокортикотропного гормона (АКТГ). Диагноз соматотропной недостаточности устанавливался при базальном уровне соматотропного гормона (СТГ) ≤ 2,0 нг/мл в раннем неонатальном периоде или СТГ < 10 нг/мл в момент гипогликемии. У детей старше 2 месяцев дефицит гормона роста диагностировался на основании низкой скорости роста, уровня СТГ ≤ 6 нг/мл по результатам двух СТГ-стимулирующих проб. Снижение пролактина определялось при значении последнего ˂ 2,5 перцентиля для данного возраста и пола. Центральный несахарный диабет подозревался при сочетании полидипсии, полиурии и повышенной осмоляльности плазмы крови (более 300 мОсм/л).

Строение наружных гениталий у мальчиков оценивалось по следующим критериям: микропенис (длина полового члена меньше –2,5 SDS), микроорхидизм (объем яичек менее 1 мл по орхидометру Прадера), крипторхизм. Всем пациентам с МДГГ проводилась МРТ головного мозга. ГГ предполагался у мальчиков в возрасте от 15 дней до 6 месяцев при уровне ЛГ сыворотки крови ˂ 0,8 МЕ/л и тестостерона ˂ 30 нг/мл, у девочек в возрасте от 15 дней до 2 лет при уровне ФСГ ˂ 1,0 МЕ/л.

Врожденный гипопитуитаризм диагностирован у 34 пациентов (73,9%), транзиторный гипокортицизм – у 5 (10,8%), у 5 пациентов (10,8%) не было выявлено нарушений гипофизарной функции. Среди пациентов с врожденным гипопитуитаризмом МДГГ был выявлен у 32 детей (94%), у одного ребенка – изолированный дефицит АКТГ, и изолированная соматотропная недостаточность – у одного пациента.

Врожденный гипопитуитаризм диагностирован у 21 из 27 мальчиков (77,8%). Аномалии развития наружных гениталий наблюдались у 15 мальчиков (71,5%) с гипопитуитаризмом. Низкие уровни ЛГ и тестостерона, а также нарушение строения наружных гентиалий были выявлены у 14 из 21 пациентов, что позволило заподозрить у них наличие ГГ. Концентрации ФСГ, АМГ и ингибина Б были меньше нормативных значений у 8 из 14 (57%), 7 из 13 (54%) и 7 из 12 (58%) пациентов соответственно. У всех мальчиков с нормальным строением наружных гениталий были определены нормальные уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, АМГ и ингибина Б.

У пациентов с гипопитуитаризмом была выявлена взаимосвязь между аномалиями строения наружных гениталий, низким уровнем ЛГ и тестостерона. Наличие аномалии строения наружных гениталий демонстрирует высокую прогностическую ценность (чувствительность – 100%, специфичность – 85%) в отношении гипогонадотропного гипогонадизма, в то время как нормальное строение наружных гениталий исключает данный диагноз. Значимой связи между аномалиями развития наружных гениталий и уровнями ФСГ, АМГ и ингибина Б выявлено не было. У пациентов с ГГ определялись более низкие уровни АМГ и ингибина Б (по сравнению со здоровыми детьми), однако прогностической ценности в отношении ГГ этот факт не имеет. Низкий уровень ФСГ был выявлен лишь у 9 пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом. Мальчики с гипопитуитаризмом и нормальным строением наружных гениталий имели сравнимые с нормальными уровни ЛГ и тестостерона.

Врожденный гипопитуитаризм был подтвержден у 12 девочек. При гормональном исследовании у 7 девочек был выявлен нормальный уровень ФСГ и снижение эстрадиола; у 5 пациенток ФСГ и эстрадиол определялись ниже референсных значений, в то время как у всех здоровых девочек выявлены нормальные уровни ФСГ и эстрадиола.

При проведении МРТ головного мозга у всех пациентов с МДГГ были выявлены различные аномалии гипоталамо-гипофизарной области: гипоплазия/агенезия передней доли гипофиза, разрыв стебля гипофиза, эктопия/агенезия нейрогипофиза, дефекты средней линии.

Таким образом, в представленном исследовании показано, что наличие аномалии строения наружных гениталий у мальчиков с ожидаемым гипопитуитаризмом имеет высокую прогностическую ценность в ранней диагностике гипогонадотропного гипогонадизма. Врожденный ГГ часто сочетается с нарушением секреции других гормонов гипофиза и редко является изолированным состоянием. Исследование функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в период мини-пубертата у детей с доказанным или предполагаемым диагнозом «гипопитуитаризм» дает возможность ранней постановки диагноза «гипогонадотропный гипогонадизм».